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中国帕金森病的诊断标准(2016版) 中华神经科杂志 作者:中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍专业委员会帕金森病(Parkinson'sdisease)是一种常见的神经系统退行性疾病,在我国65岁以上人群的患病率为1700/10万,并随年龄增长而升高,给家庭和社会带来沉重的负担[1]。该病的主要病理改变为黑质致密部多巴胺能神经元丢失和路易小体形成,其主要生化改变为纹状体区多巴胺递质降低,临床症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍的运动症状[2]及嗅觉减退、快动眼期睡眠行为异常、便秘和抑郁等非运动症状[3]。近10年来,国内外对帕金森病的病理和病理生理、临床表现、诊断技术等方面有了更深入、全面的认识。为了更好地规范我国临床医师对帕金森病的诊断和鉴别诊断,我们在英国UK脑库帕金森病临床诊断标准的基础上,参考了国际运动障碍学会(MDS)2015年推出的帕金森病临床诊断新标准,结合我国的实际,对我国2006年版的帕金森病诊断标准[4]进行了更新。一、帕金森综合征(Parkinsonism)的诊断标准帕金森综合征诊断的确立是诊断帕金森病的先决条件。诊断帕金森综合征基于3个核心运动症状,即必备运动迟缓和至少存在静止性震颤或肌强直2项症状的1项,上述症状必须是显而易见的,且与其他干扰因素无关[2]。对所有核心运动症状的检查必须按照统一帕金森病评估量表(UPDRS)中所描述的方法进行[5]。值得注意的是,MDS-UPDRS仅能作为评估病情的手段,不能单纯地通过该量表中各项的分值来界定帕金森综合征。二、帕金森综合征的核心运动症状1.运动迟缓:即运动缓慢和在持续运动中运动幅度或速度的下降(或者逐渐出现迟疑、犹豫或暂停)。该项可通过MDS-UPDRS中手指敲击(3.4)、手部运动(3.5)、旋前-旋后运动(3.6)、脚趾敲击(3.7)和足部拍打(3.8)来评定。在可以出现运动迟缓症状的各个部位(包括发声、面部、步态、中轴、四肢)中,肢体运动迟缓是确立帕金森综合征诊断所必需的。2.肌强直:即当患者处于放松体位时,四肢及颈部主要关节的被动运动缓慢。强直特指"铅管样"抵抗,不伴有"铅管样"抵抗而单独出现的"齿轮样"强直是不满足强直的最低判定标准的。3.静止性震颤:即肢体处于完全静止状态时出现4~6Hz震颤(运动起始后被抑制)。可在问诊和体检中以MDS-UPDRS中3.17和3.18为标准判断。单独的运动性和姿势性震颤(MDS-UPDRS中3.15和3.16)不满足帕金森综合征的诊断标准。三、帕金森病的诊断一旦患者被明确诊断存在帕金森综合征表现,可按照以下标准进行临床诊断:(一)临床确诊的帕金森病需要具备:(1)不存在绝对排除标准(absoluteexclusioncriteria);(2)至少存在2条支持标准(supportivecriteria);(3)没有警示征象(redflags)。(二)临床很可能的帕金森病需要具备:(1)不符合绝对排除标准;(2)如果出现警示征象则需要通过支持标准来抵消:如果出现1条警示征象,必须需要至少1条支持标准抵消;如果出现2条警示征象,必须需要至少2条支持标准抵消;如果出现2条以上警示征象,则诊断不能成立。四、支持标准、绝对排除标准和警示征象(一)支持标准1.患者对多巴胺能药物的治疗明确且显著有效。在初始治疗期间,患者的功能可恢复或接近至正常水平。在没有明确记录的情况下,初始治疗的显著应答可定义为以下两种情况:(1)药物剂量增加时症状显著改善,剂量减少时症状显著加重。以上改变可通过客观评分(治疗后UPDRS-Ⅲ评分改善超过30%)或主观描述(由患者或看护者提供的可靠而显著的病情改变)来确定;(2)存在明确且显著的开/关期症状波动,并在某种程度上包括可预测的剂末现象。2.出现左旋多巴诱导的异动症。3.临床体检观察到单个肢体的静止性震颤(既往或本次检查)。4.以下辅助检测阳性有助于鉴别帕金森病与非典型性帕金森综合征:存在嗅觉减退或丧失[6,7,8,9,10,11,12,13,14],或头颅超声显示黑质异常高回声(>20mm2)[15],或心脏间碘苄胍闪烁显像法显示心脏去交感神经支配[16,17,18,19]。(二)绝对排除标准出现下列任何1项即可排除帕金森病的诊断(但不应将有明确其他原因引起的症状算入其中,如外伤等):1.存在明确的小脑性共济失调,或者小脑性眼动异常(持续的凝视诱发的眼震、巨大方波跳动、超节律扫视)。2.出现向下的垂直性核上性凝视麻痹,或者向下的垂直性扫视选择性减慢。3.在发病后5年内,患者被诊断为高度怀疑的行为变异型额颞叶痴呆或原发性进行性失语[20]。4.发病3年后仍局限于下肢的帕金森样症状。5.多巴胺受体阻滞剂或多巴胺耗竭剂治疗诱导的帕金森综合征,其剂量和时程与药物性帕金森综合征相一致。6.尽管病情为中等严重程度(即根据MDS-UPDRS,评定肌强直或运动迟缓的计分大于2分),但患者对高剂量(不少于600mg/d)左旋多巴治疗缺乏显著的治疗应答。7.存在明确的皮质复合感觉丧失(如在主要感觉器官完整的情况下出现皮肤书写觉和实体辨别觉损害),以及存在明确的肢体观念运动性失用或进行性失语。8.分子神经影像学检查突触前多巴胺能系统功能正常。9.存在明确可导致帕金森综合征或疑似与患者症状相关的其他疾病,或者基于全面诊断评估,由专业医师判断其可能为其他综合征,而非帕金森病[21]。(三)警示征象1.发病后5年内出现快速进展的步态障碍,以至于需要经常使用轮椅。2.运动症状或体征在发病后5年内或5年以上完全不进展,除非这种病情的稳定是与治疗相关。3.发病后5年内出现球麻痹症状,表现为严重的发音困难、构音障碍或吞咽困难(需进食较软的食物,或通过鼻胃管、胃造瘘进食)。4.发病后5年内出现吸气性呼吸功能障碍,即在白天或夜间出现吸气性喘鸣或者频繁的吸气性叹息。5.发病后5年内出现严重的自主神经功能障碍,包括:(1)体位性低血压[22],即在站起后3min内,收缩压下降至少30mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒张压下降至少20mmHg,并排除脱水、药物或其他可能解释自主神经功能障碍的疾病;(2)发病后5年内出现严重的尿潴留或尿失禁(不包括女性长期存在的低容量压力性尿失禁),且不是简单的功能性尿失禁(如不能及时如厕)。对于男性患者,尿潴留必须不是由前列腺疾病所致,且伴发勃起障碍。6.发病后3年内由于平衡障碍导致反复(>1次/年)跌倒。7.发病后10年内出现不成比例的颈部前倾或手足挛缩。8.发病后5年内不出现任何一种常见的非运动症状,包括嗅觉减退、睡眠障碍(睡眠维持性失眠、日间过度嗜睡、快动眼期睡眠行为障碍)、自主神经功能障碍(便秘、日间尿急、症状性体位性低血压)、精神障碍(抑郁、焦虑、幻觉)。9.出现其他原因不能解释的锥体束征。10.起病或病程中表现为双侧对称性的帕金森综合征症状,没有任何侧别优势,且客观体检亦未观察到明显的侧别性。附:临床诊断标准的应用流程:1.根据该标准,该患者可诊断为帕金森综合征吗?如果答案为否,则既不能诊断为很可能的帕金森病,也不能诊断为临床确诊的帕金森病;如果答案为是,进入下一步评测。2.存在任何的绝对排除标准吗?如果答案为是,则既不能诊断为很可能的帕金森病,也不能诊断为临床确诊的帕金森病;如果答案为否,则进入下一步评测。3.对出现的警示征象和支持标准进行评测,方法如下:(1)记录出现警示征象的数目。(2)记录支持标准的数目。(3)至少有2条支持标准且没有警示征象吗?如果答案为是,则患者符合临床确诊的帕金森病的诊断;如果答案为否,进入下一步评测。(4)多于2条警示征象吗?如果答案为是,不能诊断为很可能的帕金森病;如果答案为否,进入下一步评测。(5)警示征象的数目等于或少于支持标准的数目吗?如果答案为否,不能诊断为很可能的帕金森病;如果答案为是,则患者符合很可能的帕金森病的诊断。时至今日,帕金森病仍然为一种不可治愈的疾病。但有越来越多的资料表明,对于帕金森病尽早地明确诊断并于早期进行医学、心理、社会等多方面的干预能够显著提高患者的生活质量和延长生存时间,因此对帕金森病规范地诊断和鉴别是至关重要的。另外,除了本标准所提供的基于临床信息的诊断方法外,还有包括生物学标志物、影像学、电生理、病理学等多种现行的或处于试验阶段的辅助检查手段能够协助临床医师诊断帕金森病[21],并对其治疗方法和预后提供相应的依据,此乃不能忽视。附:帕金森病诊断流程图(图1):图1 帕金森病诊断流程图执笔 刘军专家委员会成员专家委员会成员(按姓氏笔画排序)万新华(中国医学科学院北京协和医院)、王丽娟(广东省人民医院)、王坚(复旦大学附属华山医院)、王青(中山大学第三附属医院)、王振福(解放军总医院)、王晓平(上海交通大学附属第一人民医院)、王涛(华中科技大学同济医学院协和医院)、王铭维(河北医科大学第一医院)、卢晓东(杭州师范大学附属医院)、叶民(南京医科大学附属明基医院)、叶钦勇(福建医科大学附属协和医院)、乐卫东(大连医科大学附属第一医院)、冯涛(首都医科大学附属北京天坛医院)、刘卫国(南京脑科医院)、刘艺鸣(山东大学齐鲁医院)、刘军(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、刘春风(苏州大学附属第二医院)、刘振国(上海交通大学医学院附属新华医院)、刘焯霖(中山大学第一附属医院)、孙圣刚(华中科技大学同济医学院协和医院)、孙相如(北京大学第一医院)、杨新玲(新疆医科大学附属肿瘤医院)、肖勤(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、邹海强(广州军区广州总医院)、张宝荣(浙江大学医学院附属第二医院)、张振馨(中国医学科学院北京协和医院)、陈生弟(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、陈先文(安徽医科大学第一附属医院)、陈海波(北京医院)、陈彪(首都医科大学宣武医院)、邵明(四川省康复医院)、罗晓光(中国医科大学附属第一医院)、罗蔚锋(苏州大学附属第二医院)、承欧梅(重庆医科大学附属第一医院)、胡兴越(浙江大学医学院附属邵逸夫医院)、徐评议(广州医科大学附属第一医院)、唐北沙(中南大学附属湘雅医院)、陶恩祥(中山大学孙逸仙纪念医院)、黄卫(南昌大学附属第二医院)、商慧芳(四川大学华西医院)、梁秀龄(中山大学第一附属医院)、彭国光(重庆医科大学附属第一医院)、蒋雨平(复旦大学附属华山医院)、程焱(天津医科大学总医院)、谢安木(青岛大学附属医院)、靳令经(同济大学附属同济医院)、薛峥(华中科技大学同济医学院附属同济医院)参考文献略
中华神经科杂志 文章来源:中华神经科杂志,2020,53(12):973-986作者:中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组摘要帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病,近年来,我国学者无论是对帕金森病发病机制的认识,对早期诊断生物标志物的发现,还是对治疗理念的更新以及治疗方法和手段的探索,都有了显著的进步。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组于2006、2009年和2014年制定了第一、二、三版中国帕金森病治疗指南。6年来,国内外在该治疗领域又有了一些治疗理念的更新和治疗方法的进步。为了更好地适应其发展,指导临床实践,本文对6年前制定的第三版治疗指南进行了必要的修改和更新。帕金森病(Parkinson′sdisease)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病,主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化,纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变,震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状的临床表现为显著特征。流行病学调查研究显示欧美国家60岁以上帕金森病患病率达到1%,80岁以上超过4%[1],我国65岁以上人群患病率为1.7%,与欧美国家相似[2]。我国是世界上人口最多的国家,未来我国帕金森病患病人数将从2005年的199万人上升到2030年的500万人,几乎占到全球帕金森病患病人数的一半[3]。随着疾病的进展,帕金森病的运动和非运动症状会逐渐加重,一方面会损害患者本身的日常活动,另一方面,也会带来巨大的社会和医疗负担。近年来,我国学者无论是对帕金森病发病机制的认识,对早期诊断生物标志物的发现,还是对治疗理念的更新以及治疗方法和手段的探索,都有了显著的进步。同时国外尤其是欧美国家的治疗指南给了我们很好的启示和借鉴。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组分别于2006、2009年和2014年制定了第一、二、三版中国帕金森病治疗指南[4, 5, 6],对规范和优化我国帕金森病的治疗行为和提高治疗效果均起到了重要的作用[7]。近6年来,无论国外还是国内在该治疗领域都有治疗理念的更新和治疗方法的进步。为了更好地适应其发展,更好地指导临床实践,我们对6年前制定的第三版治疗指南进行必要的修改和更新。帕金森病的治疗原则一、综合治疗(integratedtherapy)每一位帕金森病患者可以先后或同时表现有运动症状和非运动症状,但在整个病程中都会有这两类症状,有时会产生多种非运动症状。不仅运动症状会影响患者的工作能力和日常生活能力,非运动症状也会明显干扰患者的生活质量[8]。因此,应对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合治疗。二、多学科治疗模式(multipledisciplinaryteam)帕金森病治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、肉毒毒素治疗、运动疗法、心理干预、照料护理等。药物治疗作为首选,且是整个治疗过程中的主要治疗手段,手术治疗则是药物治疗不佳时的一种有效补充手段,肉毒毒素注射是治疗局部痉挛和肌张力障碍的有效方法,运动与康复治疗、心理干预与照料护理则适用于帕金森病治疗全程。因此,在临床条件允许的情况下,组建以神经内科、功能神经外科、神经心理、康复乃至社区全科医生等多学科团队的医生,可以更有效地治疗和管理帕金森病患者,更好地为患者的症状改善和生活质量提高带来更大的益处[9]。三、全程管理(long-termmanagement)目前应用的治疗手段,无论药物或手术,只能改善症状,不能阻止病情的发展,更无法治愈。因此,治疗不仅立足当前,而且需长期管理,以达到长期获益。药物治疗一、帕金森病的用药原则疾病的运动症状和非运动症状都会影响患者的工作和日常生活能力,因此用药的原则以达到有效改善症状、避免或降低不良反应、提高工作能力和生活质量为目标。提倡早期诊断、早期治疗,不仅可以更好地改善症状,而且可能达到延缓疾病的进展。应坚持“剂量滴定”以避免产生药物急性不良反应,力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则,可避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。事实证明我国帕金森病患者的异动症发生率明显低于国外的帕金森病患者[10]。治疗应遵循循证医学证据,也应强调个体化特点,不同患者的用药选择需要综合考虑患者的疾病特点(是以震颤为主,还是以强直少动为主)和疾病严重度、发病年龄、就业状况、有无认知障碍、有无共病、药物可能的不良反应、患者的意愿、经济承受能力等因素。尽可能避免、推迟或减少药物的不良反应和运动并发症。抗帕金森病药物治疗时不能突然停药,特别是使用左旋多巴及大剂量多巴胺受体激动剂时,以免发生撤药恶性综合征。二、早期帕金森病的药物治疗根据临床症状严重度的不同,将Hoehn-Yahr分级1.0~2.5级定义为早期。疾病一旦发生将随时间推移而渐进性加重,有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段进展快。因此一旦早期诊断,即应开始早期治疗,争取掌握疾病修饰时机,对于疾病治疗的长程管理有重要作用。早期治疗可以分为非药物治疗(包括认识和了解疾病,补充营养、加强运动康复、坚定战胜疾病的信心,以及社会和家人对患者的理解、关心与支持)和药物治疗。一般开始多以单药治疗,但也可采用两种不同作用机制(针对多靶点)的药物小剂量联合应用,力求疗效最佳,维持时间更长,而急性不良反应和运动并发症发生率更低。(一)早期帕金森病的疾病修饰疗法疾病修饰治疗药物除有可能的疾病修饰作用外,也具有改善症状的作用;症状性治疗药物除能够明显改善症状外,其中部分也可能兼有一定的疾病修饰作用。疾病修饰治疗的目的是既能延缓疾病的进展,又能改善患者的症状。目前临床上尚缺乏具有循证医学证据的疾病修饰作用的药物,可能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶B型抑制剂(monoamineoxidasetypeBinhibitor,MAO-BI)和多巴胺受体激动剂(dopaminereceptoragonists,DAs)。MAO-BI中的雷沙吉兰和司来吉兰可能具有疾病修饰的作用[11, 12, 13];REAL-PET研究提示DAs中的罗匹尼罗可能有疾病修饰作用[13, 14]。非药物运动疗法证据不足,待进一步研究[13]。(二)早期帕金森病的症状治疗目前临床上有多种可以有效改善帕金森病的药物[13]。每一类药物都有各自的优势和劣势,在临床选择药物时应充分考虑到以患者为中心,根据患者的个人情况,如年龄、症状表现、疾病严重程度、共患病、工作和生活环境等进行药物选择和调整[15, 16]。1.复方左旋多巴(多巴丝肼、卡比双多巴):左旋多巴是治疗帕金森病的标准疗法,是帕金森病药物治疗中最有效的对症治疗药物[17]。然而,在大多数患者中,随着疾病进展和左旋多巴长期使用会产生运动并发症,包括症状波动和异动症[10]。需要指出的是,现有证据提示早期应用小剂量左旋多巴(400mg/d以内)并不增加异动症的产生[18, 19];与左旋多巴的治疗时间相比,高剂量的左旋多巴和长病程对异动症的发生风险影响更大[20, 21]。因此,早期并不建议刻意推迟使用左旋多巴,特别对于晚发型帕金森病患者或者运动功能改善需求高的较年轻患者,复方左旋多巴可以作为首选,但应维持满足症状控制前提下尽可能低的有效剂量。复方左旋多巴常释剂具有起效快之特点,而缓释片具有维持时间相对长,但起效慢、生物利用度低,在使用时,尤其是两种不同剂型转换时需加以注意。2.多巴胺受体激动剂:有两种类型:麦角类DAs和非麦角类DAs,其中麦角类由于可能引起瓣膜病变的严重不良反应,临床已不主张使用,而主要推崇采用非麦角类,并作为早发型患者病程初期的首选药物,包括普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、吡贝地尔(piribedil)、罗替高汀(rotigotine)和阿扑吗啡(apomorphine)[前4种药物被2018国际运动障碍协会(MDS)循证评估为有效,临床有用][13, 22, 23]。需要指出的是多巴胺受体激动剂大多有嗜睡和精神不良反应发生的风险,需从小剂量滴定逐渐递增剂量。在疾病早期左旋多巴和多巴胺受体激动剂均小剂量联合使用,充分利用两种药物的协同效应和延迟剂量依赖性不良反应,临床上现很常用[3, 24],早期添加DAs可能推迟异动症的发生[13]。上述5种非麦角类药物之间的剂量转换为:普拉克索∶罗匹尼罗∶罗替高汀∶吡贝地尔∶阿扑吗啡=1∶5∶3.3∶100∶10,因个体差异仅作参考[25]。3.MAO-BI:包括第一代MAO-BI司来吉兰常释片和口崩片(国内未上市)及第二代MAO-BI雷沙吉兰,以及国内尚未上市的双通道阻滞剂沙芬酰胺、唑尼沙胺。对于帕金森病患者的运动症状有改善作用,同时在目前所有抗帕金森病药物中可能相对有疾病修饰作用的证据,主要推荐用于治疗早期帕金森病患者,特别是早发型或者初治的帕金森病患者[26],也可用于进展期的帕金森病患者的添加治疗。在改善运动并发症方面,雷沙吉兰相对于司来吉兰证据更充分[13]。使用司来吉兰时勿在傍晚或晚上应用,以免引起失眠。4.儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(catechol-O-methyltransferaseinhibitor,COMTI):主要有恩他卡朋(entacapone)、托卡朋(tolcapone)和奥匹卡朋(opicapone)以及与复方左旋多巴组合的恩他卡朋双多巴片(为恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂,按左旋多巴剂量不同分成4种剂型)。在疾病早期首选恩他卡朋双多巴片治疗可以改善症状,但是否能预防或延迟运动并发症的发生,目前尚存争议[27, 28],在疾病中晚期添加COMTI治疗可以进一步改善症状[29]。需指出的是恩他卡朋须与复方左旋多巴同服,单用无效,托卡朋每日首剂与复方左旋多巴同服,此后可以单用,一般每间隔6h服用,但需严密监测肝功能。5.抗胆碱能药:国内有苯海索(benzhexol),主要适用于有震颤的患者,而对无震颤的患者不推荐应用[30]。对60岁以下的患者,需告知长期应用可能会导致认知功能下降,所以要定期筛查认知功能,一旦发现认知功能下降则应停用;对60岁以上的患者尽可能不用或少用;若必须应用则应控制剂量。6.金刚烷胺:有两种剂型:常释片和缓释片,国内目前仅有前者,对少动、强直、震颤均有改善作用,对改善异动症有效(MDS循证:有效,临床有用)[13]。推荐意见:(1)早发型帕金森病患者,不伴智能减退,可有如下选择:①非麦角类DAs;②MAO-BI;③复方左旋多巴;④恩他卡朋双多巴片;⑤金刚烷胺;⑥抗胆碱能药。伴智能减退,应选择复方左旋多巴。首选药物并非按照以上顺序,需根据不同患者的具体情况,而选择不同方案。若顺应欧美治疗指南首选①方案,也可首选②方案,或可首选③方案[16];若因特殊工作之需,力求显著改善运动症状,则可首选③或④方案;也可小剂量应用①或②方案时,同时小剂量合用③方案;若考虑药物经济因素,对强直少动型患者可首选⑤方案,对震颤型患者也可首选⑥方案。(2)晚发型帕金森病患者,或伴智能减退的早发型患者:一般首选复方左旋多巴治疗。随症状加重、疗效减退时可添加DAs、MAO-BI或COMTI治疗。抗胆碱能药尽可能不用,尤其老年男性患者,因有较多不良反应。图1是主要依据临床症状和不同年龄以及病情发展情况下推荐如何选择用药的详细流程图,以供参考。图1 帕金森病的药物治疗流程Figure1 FlowofmedicationforParkinson′sdisease三、中晚期帕金森病的药物治疗根据临床症状严重度的不同,将Hoehn-Yahr分级3~5级定义为中晚期帕金森病,尤其是晚期帕金森病的临床表现极其复杂,其中有疾病本身的进展,也有药物不良反应或运动并发症的因素参与。对中晚期帕金森病患者的治疗,既要继续力求改善运动症状,又要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。(一)运动症状及姿势平衡障碍的治疗疾病进入中晚期阶段,运动症状进一步加重,行动迟缓更加严重,日常生活能力明显降低,出现姿势平衡障碍、冻结步态,容易跌倒[31]。力求改善上述症状则需增加在用药物的剂量或添加尚未使用的不同作用机制的抗帕金森病药物,可以根据临床症状学(震颤还是强直少动为突出),以及对在用多种药物中哪一药物剂量相对偏低或治疗反应相对更敏感的药物而增加剂量或添加药物。冻结步态是帕金森病患者摔跤的最常见原因,易在变换体位如起身、开步和转身时发生,目前尚缺乏有效的治疗措施,调整药物剂量或添加药物偶尔奏效[26],部分患者对增加复方左旋多巴剂量或添加MAO-BI和金刚烷胺可能奏效。此外,适应性运动康复、暗示治疗,例如:步态和平衡训练、主动调整身体重心、踏步走、大步走、视觉提示(地面线条,规则图案或激光束)、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体(真实的或假想的)等可能有益[32]。必要时使用助行器甚至轮椅,做好防护。随着人工智能技术的发展,智能穿戴设备以及虚拟现实技术在改善姿势平衡障碍、冻结步态方面带来益处(二)运动并发症的治疗运动并发症(症状波动和异动症)是帕金森病中晚期阶段的常见症状,严重影响患者的生活质量,给临床治疗带来较棘手的难题。通过提供持续性多巴胺能刺激(continuousdopaminergicstimulation,CDS)的药物或手段可以对运动并发症起到延缓和治疗的作用[33],调整服药次数、剂量或添加药物可能改善症状,以及手术治疗如脑深部电刺激(deepbrainstimulation,DBS)亦有效。1.症状波动的治疗(图2):症状波动主要有剂末恶化(endofdosedeterioration)、开-关现象(on-offphenomenon)等。对剂末恶化的处理方法有:(1)避免饮食(含蛋白质)对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响,需在餐前1h或餐后1.5h服用复方左旋多巴,调整蛋白饮食可能有效[34]。(2)不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量,而适当增加每日服药次数,减少每次服药剂量(以仍能有效改善运动症状为前提)。(3)复方左旋多巴由常释剂换用缓释片以延长作用时间,更适宜在早期出现的剂末恶化,尤其发生在夜间时为较佳选择,但剂量需增加20%~30%[美国指南不认为能缩短“关”期,是C级证据[35],而英国NICE(NationalInstituteforHealthandCareExcellence)指南推荐可在晚期患者中应用,但不作为首选,是B级证据[36]。新型的左旋多巴/卡比多巴缓释胶囊(Rytary)可以快速到达并较长维持血药多巴浓度,减少给药次数,缩短“关”期,减少症状波动[37],因此左旋多巴/卡比多巴缓释胶囊对症状波动的治疗被评估为有效、临床有用。(4)加用对纹状体产生CDS的长半衰期DAs(美国指南中普拉克索、罗匹尼罗为B级证据;NICE指南中为A级证据;普拉克索和罗匹尼罗的常释片及缓释片、罗替高汀贴片及阿扑吗啡间断皮下输注对症状波动的治疗均被MDS循证评估为有效,临床有用,阿扑吗啡持续输注对症状波动的治疗被评估为可能有效,临床可能有用)[13]。若已用DAs中的一种而出现不良反应或疗效减退可试换用另一种。另外,2017年NICE指南指出DAs在减少“关”期时间相对于MAO-BI和COMTI更多,但是幻觉的风险相对更高[16]。(5)加用对纹状体产生CDS的COMTI(美国指南中恩他卡朋为A级证据,托卡朋为B级证据;英国NICE指南为A级,恩他卡朋作为首选;恩他卡朋和奥匹卡朋对症状波动的治疗被评估为有效,临床有用,托卡朋被评估为有效,临床可能有用)。(6)加用MAO-BI(美国指南中雷沙吉兰为A级证据,司来吉兰为C级证据;NICE指南中是A级;雷沙吉兰、沙芬酰胺和唑尼沙胺对症状波动的治疗被评估为有效,临床有用)。(7)腺苷A2受体拮抗剂伊曲茶碱对症状波动的治疗被评估为可能有效,临床可能有用。(8)双侧丘脑底核-DBS和苍白球内侧部(globuspallidusinternus,GPi)-DBS对症状波动的治疗均被评估为有效,临床有用。单侧苍白球损毁术相对于单侧丘脑和丘脑底核损毁术以及单侧丘脑刺激术,对于改善症状波动的证据更为充分,因此单侧苍白球损毁术对症状波动的治疗被评估为有效,临床有用[13]。对开-关现象的处理较为困难,方法有:(1)选用长半衰期的非麦角类DAs,其中普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀证据较为充分,吡贝地尔证据不充分[13]。每日1次的DAs缓释片较常释片的血药浓度更平稳,可能改善“开-关”现象的作用更满意,以及依从性更高。如罗匹尼罗的PREPARED研究表明缓释片相对于常释片能够带来更长“关”期时间的减少[38]。(2)对于口服药物无法改善的严重“关期”患者,可考虑采用持续皮下注射阿扑吗啡(continuoussubcutaneousapomorphineinfusion)或左旋多巴肠凝胶灌注(levodopa-carbidopaintestinalgel)。(3)手术治疗(丘脑底核-DBS或GPi-DBS)[28, 39]。图2 帕金森病患者症状波动的处理原则Figure2 PrinciplesofmanagementofsymptomfluctuationsinParkinson′sdiseasepatients2.异动症的治疗(图3):异动症包括剂峰异动症(peak-dosedyskinesia)、双相异动症(biphasicdyskinesia)和肌张力障碍(dystonia)。对剂峰异动症的处理方法为:(1)减少每次复方左旋多巴的剂量,若伴有剂末现象可增加每日次数。(2)若患者是单用复方左旋多巴,可适当减少剂量,同时加用DAs,或加用COMTI。(3)加用金刚烷胺或金刚烷胺缓释片(MDS循证:“有效”“临床有用”),后一剂型是目前唯一获批用于治疗左旋多巴相关的异动症口服药物[30]。(4)加用非经典型抗精神病药如氯氮平(MDS循证:有效,临床有用)。(5)若在使用复方左旋多巴缓释片,则应换用常释剂,避免缓释片的累积效应。对双相异动症(包括剂初异动症和剂末异动症)的处理方法为:(1)若在使用复方左旋多巴缓释片应换用常释剂,最好换用水溶剂,可以有效缓解剂初异动症。(2)加用长半衰期的DAs或加用延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加曲线下面积(AUC)的COMTI,可以缓解剂末异动症,也可能有助于改善剂初异动症。目前的MDS循证提示普拉克索被评估为证据不足,待进一步研究。肌张力障碍包括清晨肌张力障碍、关期肌张力障碍和开期肌张力障碍。对清晨肌张力障碍的处理方法为:(1)睡前加用复方左旋多巴缓释片或DAs。(2)也可在起床前服用复方左旋多巴水溶剂或常释剂。对“关”期肌张力障碍的处理方法为:(1)增加复方左旋多巴的剂量或次数。(2)加用DAs、COMTI或MAO-BI。对“开”期肌张力障碍的处理方法为:(1)与剂峰异动症的处理方法基本相同。(2)若调整药物治疗无效时,可在肌电图引导下行肉毒毒素注射治疗。对于某些药物难治性异动症的处理方法为:可以使用左旋多巴/卡比多巴肠凝胶制剂、丘脑底核-DBS和GPi-DBS手术治疗可获裨益(MDS循证有效,临床有用),也可使用阿扑吗啡皮下注射。其他正在进行临床研究的治疗异动症的药物主要是作用于5-羟色胺能、谷氨酸能、γ-氨基丁酸能和去甲肾上腺素能等非多巴胺通路途径[40]。图3 帕金森病患者异动症的处理原则Figure3 PrinciplesofmanagementofdyskinesiainParkinson′sdiseasepatients四、非运动症状的治疗帕金森病的非运动症状涉及许多类型,主要包括睡眠障碍、感觉障碍、自主神经功能障碍和精神及认知障碍[41]。非运动症状在整个帕金森病的各个阶段都可能出现,某些非运动症状,如嗅觉减退、快速眼球运动期睡眠行为异常(rapideyemovementsleepbehaviordisorder,RBD)、便秘和抑郁可以比运动症状出现得更早。非运动症状也可以随着运动波动而波动(non-motorfluctuations)[30]。非运动症状严重影响患者的生活质量,因此在管理帕金森病患者的运动症状的同时也需要管理患者的非运动症状。(一)睡眠障碍的治疗60%~90%的患者伴有睡眠障碍,睡眠障碍是最常见的非运动症状,也是常见的帕金森病夜间症状之一。睡眠障碍主要包括失眠、RBD、白天过度嗜睡(excessivedaytimesleepiness,EDS)和不宁腿综合征(restlesslegssyndrome,RLS)[42, 43];其中约50%或以上的患者伴有RBD,伴RBD患者的处理首先是防护,发作频繁可在睡前给予氯硝西泮或褪黑素,氯硝西泮有增加跌倒的风险,一般不作为首选[42]。失眠和睡眠片段化是最常见的睡眠障碍,首先要排除可能影响夜间睡眠的抗帕金森病药物,如司来吉兰和金刚烷胺都可能导致失眠,尤其在傍晚服用者,首先需纠正服药时间,司来吉兰需在早、中午服用,金刚烷胺需在下午4时前服用,若无改善,则需减量甚至停药。若与药物无关则多数与帕金森病夜间运动症状有关,也可能是原发性疾病所致。若与患者的夜间运动症状有关,主要是多巴胺能药物的夜间血药浓度过低,因此加用DAs(尤其是缓释片)、复方左旋多巴缓释片、COMTI能够改善患者的睡眠质量[43, 44]。若是EDS要考虑是否存在夜间的睡眠障碍,RBD、失眠患者常常合并EDS,此外也与抗帕金森病药物DAs或左旋多巴应用有关[42]。如果患者在每次服药后出现嗜睡,提示药物过量,适当减小剂量有助于改善EDS;如果不能改善,可以换用另一种DAs或者可将左旋多巴缓释片替代常释剂,可能得到改善;也可尝试使用司来吉兰。对顽固性EDS患者可以使用精神兴奋剂莫达菲尼[16]。帕金森病患者也常伴有RLS,治疗优先推荐DAs[45],在入睡前2h内选用DAs如普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀治疗十分有效,或用复方左旋多巴也可奏效。(二)感觉障碍的治疗最常见的感觉障碍主要包括嗅觉减退、疼痛或麻木。90%以上的患者存在嗅觉减退,且多发生在运动症状之前多年,可是目前尚缺乏有效措施能够改善嗅觉障碍。40%~85%的帕金森病患者伴随疼痛,疼痛的临床表现和潜在病因各不相同,其中肌肉骨骼疼痛被认为是最常见的[46],疼痛可以是疾病本身引起,也可以是伴随骨关节病变所致。疼痛治疗的第一步是优化多巴胺能药物。特别是症状波动性的疼痛,如果抗帕金森病药物治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失,“关”期复现,则提示由帕金森病所致,可以调整多巴胺能药物治疗以延长“开”期,约30%患者经多巴胺能药物治疗后可缓解疼痛[46]。反之则由其他共病或原因引起,可以予以相应的治疗,如非阿片类(多乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药)和阿片类镇痛剂(羟考酮)、抗惊厥药(普瑞巴林和加巴喷丁)和抗抑郁药(度洛西汀)。通常采用非阿片类和阿片类镇痛剂治疗肌肉骨骼疼痛,抗惊厥药和抗抑郁药治疗神经痛[46, 47]。(三)自主神经功能障碍的治疗最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。对于便秘,摄入足够的液体、水果、蔬菜、纤维素或其他温和的导泻药,如乳果糖(lactulose)、龙荟丸、大黄片等能改善便秘;也可加用胃蠕动药,如多潘立酮、莫沙必利等;以及增加运动。需要停用抗胆碱能药。对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗,可采用外周抗胆碱能药,如奥昔布宁(oxybutynin)、溴丙胺太林(propantheline)、托特罗定(tolterodine)和莨菪碱(hyoscyamine)等;而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂(但需慎用,因会加重帕金森病的运动症状);若出现尿潴留,应采取间歇性清洁导尿,若由前列腺增生肥大引起,严重者必要时可行手术治疗。位置性低血压患者应增加盐和水的摄入量;睡眠时抬高头位,不要平卧;可穿弹力裤;不要快速地从卧位或坐位起立;首选α-肾上腺素能激动剂米多君(midodrine)治疗,且最有效;也可使用屈昔多巴和选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮[30]。(四)精神及认知障碍的治疗最常见的精神及认知障碍包括抑郁和(或)焦虑、幻觉和妄想、冲动强迫行为和认知减退及痴呆。首先需要甄别可能是由抗帕金森病药物诱发,还是由疾病本身导致。若是前者因素则需根据最易诱发的几率而依次逐减或停用如下抗帕金森病药物:抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-BI、DAs;若仍有必要,最后减少复方左旋多巴剂量,但要警惕可能带来加重帕金森病运动症状的后果[48]。如果药物调整效果不理想,则提示可能是后者因素,就要考虑对症用药。1.抑郁、焦虑和淡漠:约35%的患者伴随抑郁,31%的患者伴随焦虑,其中抑郁伴焦虑的类型居多[49, 50]。抑郁可以表现为“关”期抑郁,也可与运动症状无明确相关性,治疗策略包括心理咨询、药物干预和重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation,rTMS)[41]。当抑郁影响生活质量和日常生活时,可加用DAs、抗抑郁药物包括五羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)、五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotoninandnoradrenalinereuptakeinhibitors,SNRIs)或三环类抗抑郁药(tricyclicantidepressants,TCAs)。中国抑郁障碍防治指南中,SSRIs和SNRIs可有效治疗抑郁(A级)。目前,DAs类中的普拉克索和SNRIs药物文拉法辛证据较充分(MDS指南:证据有效,临床有用);TCAs药物中的去甲替林和地昔帕明改善抑郁症状证据其次(MDS指南:证据可能有效,临床可能有用),但需要注意的是TCAs药物存在胆碱能不良反应和心律失常的不良反应,不建议用于认知受损的老年患者;其他SSRIs和SNRIs类药物如西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟西汀和TCAs药物阿米替尼临床疗效结果不一(MDS循证:证据不充分,临床可能有用)。但需注意,SSRIs在某些患者中偶尔会加重运动症状;西酞普兰日剂量20mg以上可能在老年人中引起长QT间歇,需谨慎使用[30, 41]。目前关于帕金森病伴焦虑的研究较少,常见的治疗方式包括抗抑郁药物、心理治疗等;对于帕金森病伴淡漠的治疗也缺乏证据充分的药物,DAs类药物吡贝地尔、胆碱酯酶抑制剂利伐斯的明可能有用[41]。2.幻觉和妄想:帕金森病患者的精神症状,如幻觉和妄想等发生率为13%~60%,其中视幻觉是最常见症状[51]。首先要排除可能诱发精神症状的抗帕金森病药物,尤其是抗胆碱能药、金刚烷胺和DAs。若排除了药物诱发因素后,可能是疾病本身导致,则可给予对症治疗,多推荐选用氯氮平或喹硫平,前者的作用稍强于后者,证据更加充分,但是氯氮平会有1%~2%的几率导致粒细胞缺乏症,故需监测血细胞计数,因此临床常用喹硫平[30]。另外,选择性5-羟色胺2A反向激动剂匹莫范色林(MDS循证:证据有效,临床有用)的临床证据也较充分,由于不加重运动症状在国外被批准用于治疗帕金森病相关的精神症状[30, 41]。其他抗精神病药由于可加重运动症状,不建议使用;对于易激惹状态,劳拉西泮(lorazepam)和地西泮很有效。所有的精神类药物都不推荐用于伴随痴呆的帕金森病患者[30]。3.冲动强迫行为(impulsecompulsivebehaviors,ICBs):是困扰帕金森病患者的精神性非运动症状之一,主要包括:冲动控制障碍(impulsecontroldisorders,ICDs)、多巴胺失调综合征(dopaminedysregulationsyndrome,DDS)和刻板行为(punding),后两种也称为ICDs的相关疾病[52]。3种类型在帕金森病中的发生率分别为13.7%、0.6%~7.7%和0.34%~14.00%。亚洲人群较西方人群低,可能与使用抗帕金森病药物剂量偏低有关[53]。ICDs包括病理性赌博、强迫性购物、性欲亢进、强迫性进食等;DDS是一种与多巴胺能药物滥用或成隐有关的神经精神障碍,患者出现严重的但可耐受的异动症、“关”期的焦虑以及与多巴胺药物成瘾性相关的周期性情绪改变;刻板行为是一种重复、无目的、无意义的类似于强迫症的刻板运动行为,如漫无目的地开车或走路、反复打扫卫生或清理东西等,并且这种刻板行为通常与先前所从事的职业或爱好有关。ICBs发病机制尚不明确,认为ICDs可能与多巴胺能神经元缺失和多巴胺能药物的使用有关,尤其是DAs,多巴胺能药物异常激活突触后D3受体,引起异常兴奋[54];DDS可能与左旋多巴或者短效的DAs(如阿扑吗啡)滥用有关;刻板行为通常与长期过量服用左旋多巴或DAs有关,且常伴随严重异动症,同时与睡眠障碍、ICDs以及DDS有关。对ICDs的治疗可减少DAs的用量或停用,若DAs必须使用,则可尝试换用缓释剂型;托吡酯、唑尼沙胺、抗精神病药物(喹硫平、氯氮平),以及金刚烷胺治疗可能有效(MDS循证:证据不充分,待进一步研究);阿片类拮抗剂(纳曲酮和纳美芬)治疗可能有用,但尚需进一步研究。认知行为疗法(cognitive-behavioraltherapy,CBT)也可以尝试(MDS循证:可能有效,临床可能有用)[41, 53]。对DDS的治疗可减少或停用多巴胺能药物可以改善症状,短期小剂量氯氮平和喹硫平可能对某些病例有帮助,持续的左旋多巴灌注和丘脑底核-DBS可以改善某些患者的症状[54]。严重的异动症和“关”期情绪问题可以通过皮下注射阿朴吗啡得到改善。对刻板行为的治疗,减少或停用多巴胺能药物也许有效,但需要平衡刻板行为的控制和运动症状的恶化;氯氮平和喹硫平、金刚烷胺以及rTMS可能改善症状,但需进一步验证[53]。以上3种ICBs的治疗尚缺乏有效的循证干预手段,临床处理比较棘手,因此重在预防。4.认知障碍和痴呆:25%~30%的帕金森病患者伴有痴呆或认知障碍[55]。临床上首先需排除可能影响认知的抗帕金森病药物,如抗胆碱能药物苯海索。若排除了药物诱发因素后可应用胆碱酯酶抑制剂,其中利伐斯的明(rivastigmine)证据充分,临床有用;多奈哌齐(donepezil)和加兰他敏(galantamine)由于证据有限,被认为临床可能有用(MDS循证),目前还没有充分的证据证明美金刚有效。除此之外,对于帕金森病伴轻度认知障碍的患者也缺乏有效的药物证据[41],可以应用胆碱酯酶抑制剂治疗。手术治疗帕金森病早期对药物治疗效果显著,但随着疾病的进展,药物疗效明显减退,或并发严重的症状波动或异动症,这时可以考虑手术治疗。手术方法主要有神经核毁损术和DBS,DBS因其相对无创、安全和可调控性而成为目前的主要手术选择[35]。DBS手术治疗适应证详见《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识》[56, 57]。手术靶点主要包括GPi和丘脑底核,目前认为这2个靶点对震颤、强直、运动迟缓和异动症均有显著疗效,但丘脑底核-DBS在显著减少抗帕金森病药物剂量上更具优势[28]。术前对左旋多巴敏感可作为丘脑底核-DBS治疗估计预后的指标(B级证据),年龄和病程可作为丘脑底核-DBS估计预后的指标,病程短的年轻患者可能较年长且病程长的患者术后改善更为显著(C级证据)[35]。但同时需要强调的是,手术虽然可以明显改善运动症状,但并不能根治疾病;术后仍需应用药物治疗,但可减少剂量,同时需对患者进行优化程控,适时调整刺激参数。手术须严格掌握适应证,非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征患者对手术无效,是手术的禁忌证。手术对肢体震颤和(或)肌强直有较好疗效,但对中轴症状如严重的语言吞咽障碍、步态平衡障碍疗效不显著,或无效,另外对一些非运动症状如认知障碍亦无明确疗效,甚至有可能恶化。康复与运动疗法康复与运动疗法对帕金森病运动和非运动症状改善乃至对延缓病程的进展可能都有一定的帮助,特别是帕金森病患者多存在步态障碍、姿势平衡障碍、语言和(或)吞咽障碍等轴性症状,这些症状对于药物疗效甚微,但是可以从康复和运动疗法中获益[58]。因此,康复治疗建议应用于帕金森病患者的全病程。临床上,可以根据不同的行动障碍进行相应的康复或运动训练,如健走、太极拳、瑜伽、舞蹈、有氧运动、抗阻训练等。国外已证明有效的帕金森病康复治疗包括:物理与运动治疗(physiotherapyandphysicalactivity)、作业治疗(occupationaltherapy)、言语和语言治疗(speechandlanguagetherapy)以及吞咽治疗(swallowingtherapy)。早期帕金森病患者即推荐咨询专业的物理、作业和言语治疗师进行评估以寻求康复治疗建议(B级证据,NICE指南);对于平衡及运动功能障碍的患者,需要给予帕金森病特异性的物理治疗(A级证据,NICE指南);伴有日常功能活动障碍者,需给予帕金森病特异性职业治疗(A级证据,NICE指南);对于存在交流障碍、吞咽障碍及唾液增多的患者,应给予言语及语言治疗,以提高言语及沟通的能力,并减少误吸的风险(NICE指南)[16]。需要注意的是,在进行康复和运动治疗时,安全性是第一位。另外,需要针对不同的患者特点制定个体化和适应性康复和运动训练计划;同时需要确保长期依从性,若能每日坚持,则有助于提高患者的生活自理能力,改善运动功能,并能延长药物的有效期。心理干预临床上,除主要采用药物治疗外,心理干预十分必要。心理干预,特别是认知训练(cognitivetraining)、CBT就提供了一种可行的非药物治疗方案[59]。目前,认知训练对改善帕金森病患者的认知功能障碍可能有益,但仍需要高质量的随机对照试验研究证实(MDS循证:研究中)[41];CBT对帕金森病合并抑郁或ICDs治疗可能有效(MDS循证),英国NICE指南推荐CBT可用于调整多巴胺能药物无效的患者[16];同时,对于睡眠障碍,特别是失眠,CBT治疗获得美国睡眠协会的A级推荐[60]。因此,对帕金森病患者的神经-精神症状应予有效的心理干预治疗,与药物应用并重,以减轻身体症状,改善心理精神状态,达到更好的治疗效果。照料护理对帕金森病患者除了专业性药物治疗以外,科学的护理对维持患者的生活质量也是十分重要[61]。科学的护理往往能对有效控制病情和改善症状起到一定的辅助治疗作用;同时更能够有效地防止误吸或跌倒等可能意外事件的发生。应针对运动症状和非运动症状进行综合护理,包括药物护理、饮食护理、心理护理及康复训练。向患者普及药物的用法和注意事项等从而有利于规范药物使用,避免药物不良反应的发生;定制针对性饮食方案改善患者营养状况和便秘等症状;及时评估患者的心理状态,予以积极引导,调节患者的负面情绪,提高患者生活质量,与家属配合,督促患者进行康复训练,以维持患者良好的运动功能,提高患者的自理能力。人工智能及移动技术人工智能及移动技术已经应用于帕金森病管理的诸多方面。一、远程医疗就诊更方便,从而增加医患间的互动频率,有助于医生全面评估病情从而指导治疗。二、可穿戴设备一方面能够对症状进行客观评估与监测,有助于病情的准确评估和个体化方案的制定;另一方面可作为辅助治疗手段改善患者的生活质量,如防抖勺辅助进食,视/听觉提示改善冻结步态等。三、智能手机应用有利于患者信息的收集,病情评估以及患者教育[62]。四、虚拟现实技术可用于康复训练[63]。尽管以上技术在帕金森病中具有应用前景,但也存在一定的局限性。例如,远程医疗对网络条件要求高[64],可穿戴设备采集的数据是否有效,移动应用对于老年人使用可能过于复杂,虚拟现实技术康复训练需要特定场地等。因此,在临床应用中,应当定期评估人工智能及移动技术在患者管理方面的有效性及可能存在的问题。总结本指南较上版指南主要在以下内容方面进行了更新:第一,更加详细地提出了帕金森病的单药治疗和联合用药治疗、症状波动处理和异动症处理的治疗方案和流程;第二,疾病早期不建议刻意推迟使用左旋多巴,根据需要可以作为首选,但应维持满足症状控制前提下尽可能低的有效剂量;第三,新增了开-关现象的处理方法;第四,更加详细地介绍了非运动症状的治疗方案;第五,新增了治疗进展的若干新药物;第六,新增了人工智能及移动技术应用于帕金森病的治疗管理;第七,更新了许多药物在治疗作用方面的循证证据。帕金森病的治疗没有绝对的固定模式,因为不同患者之间的症状可有区别,对治疗的敏感性也存在差异,不同患者对治疗的需求存在不同,同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不尽相同。因此,本指南可能适用于一般规律,在临床实际应用时,需注意详细了解患者的病情(疾病严重度、症状类型等)、治疗反应情况(是否有效、起效时间、作用维持时间、治疗“开”期延长和“关”期缩短时间、有无不良反应或并发症)等等,结合您自己的治疗经验,既遵循指南,又体现个体化原则,以期达到更为理想的治疗效果。附:抗帕金森病药物的应用及注意事项(表1)目前国内外已上市的抗帕金森病药物主要包括多巴胺能药物以及非多巴胺能药物。多巴胺能药物包括:复方左旋多巴、DAs、MAO-BI、COMTI,非多巴胺能药物包括:抗胆碱能药物、抗谷氨酸能药物和腺苷A2受体拮抗剂。在抗帕金森病药物的使用过程中,均需要平衡疗效与不良反应。原则上应从小剂量开始,逐渐递增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止;每位患者对药物治疗的敏感性不尽相同,应注意剂量和反应的个体化。执笔: 陈生弟专家委员会成员(按姓氏笔画排序): 万新华(中国医学科学院北京协和医院)、王丽娟(广东省人民医院)、王坚(复旦大学附属华山医院)、王含(中国医学科学院北京协和医院)、王青(南方医科大学珠江医院)、王春喻(中南大学湘雅二院)、王振福(解放军总医院第二医学中心)、王晓平(上海交通大学附属同仁医院)、王涛(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、王铭维(河北医科大学第一医院)、卢晓东(杭州师范大学附属医院)、叶民(南京医科大学附属明基医院)、叶钦勇(福建医科大学附属协和医院)、乐卫东(四川省人民医院)、冯涛(首都医科大学附属天坛医院)、刘卫国(南京脑科医院)、刘艺鸣(山东大学齐鲁医院)、刘春风(苏州大学附属第二医院)、刘军(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、刘振国(上海交通大学医学院附属新华医院)、卢宏(郑州大学第一附属医院)、卢晓东(杭州师范大学附属医院)、孙圣刚(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、孙相如(北京大学附属第一医院)、朱晓冬(天津医科大学总医院)、杨任民(安徽中医药大学)、杨新玲(新疆医科大学第二附属医院)、肖勤(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、邹海强(广州军区广州总医院)、吴云成(上海交通大学医学院附属第一人民医院)、吴逸雯(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、张玉虎(广东省人民医院)、张克忠(南京医科大学第一附属医院)、张宝荣(浙江大学医学院附属第二医院)、张振涛(武汉大学人民医院)、张振馨(中国医学科学院北京协和医院)、陈生弟(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、陈先文(安徽医科大学附属第一医院)、陈伟(上海交通大学医学院附属第九人民医院)、陈玲(中山大学附属第一医院)、陈彪(首都医科大学宣武医院)、陈海波(北京医院)、陈蕾(天津市环湖医院)、邵明(四川省康复医院神经内科)、沈岳飞(广西医科大学第一附属院)、苏闻(北京医院)、罗晓光(深圳市人民医院)、罗蔚锋(苏州大学附属第二医院)、承欧梅(重庆医科大学附属第一医院)、金莉蓉(复旦大学附属中山医院)、胡兴越(浙江大学医学院附属邵逸夫医院)、徐评议(广州医科大学附属第一医院)、唐北沙(中南大学附属湘雅医院)、陶恩祥(中山大学孙逸仙纪念医院)、黄卫(南昌大学附属第二医院)、商慧芳(四川大学华西医院)、梁秀龄(中山大学附属第一医院)、梁战华(大连医科大学附属第一医院)、崔桂云(徐州医科大学附属医院)、彭国光(重庆医科大学附属第一医院)、焦玲(贵州医科大学附属医院)、蒋雨平(复旦大学附属华山医院)、程焱(天津医科大学总医院)、谢安木(青岛大学附属医院)、靳令经(同济大学附属同济医院)、蔡晓杰(北京医院)、薛峥(华中科技大学同济医学院附属同济医院)参考文献略
MDS帕金森病运动症状治疗循证医学建议2011 原创: 王磊 帕金森医生(微信公众号) 2018-09-12 为方便理解“帕金森病运动症状治疗的最新策略,听听权威怎么说--MDS帕金森病运动症状治疗循证医学建议-2018”,并便于理解相关建议之更新变化,特提供“MDS帕金森病运动症状治疗循证医学建议-2011”的结论部分(全文参考文献条目见文后,建议对比原文,如有疑议可留言),以资比较。 以下为节选的结论部分: 讨论 更新的循证医学综述包括了PD运动症状治疗的以下方面的研究:自2001年以来的物理治疗、康复治疗、语言治疗的RCT以及自2004年以来的药物治疗和手术治疗的RCT。大量的研究揭示了这一领域在持续的发生的改变和对不断更新的需求。部分研究让我们对一些原有的治疗措施的观点发生了变化,而另外的研究则没有改变我们原来的一些观点和结论。 总体结论归纳如下。 关于预防/延缓临床进展:培高利特不太可能有效;其它任何治疗措施在这方面的证据也不充足。 运动症状的控制---单药治疗:吡贝地尔、普拉克索、普拉克索缓释片,罗匹尼罗,罗替戈汀,卡麦角林,双氢麦角溴隐亭,培高利特,左旋多巴标准片和控释制剂,司来吉兰,雷沙吉兰都是有效的。罗匹尼罗缓释剂,溴隐亭,麦角乙脲,抗胆碱能药物,金刚烷胺可能有效。左旋多巴快速口服剂型和输注剂型,以及司来吉兰口服崩解剂型的证据不充分。所有其它治疗的有效性证据也不充分。 作为左旋多巴的辅助治疗控制运动症状:多巴胺受体激动剂吡贝地尔,普拉克索,罗匹尼罗,罗匹尼罗缓释剂,罗替戈汀,阿朴吗啡,溴隐亭,卡麦角林,培高利特都是有效的。托卡朋,唑尼沙胺双侧STN刺激,双侧Gpi刺激,单侧苍白球切开术也是有效的。恩托卡朋在有症状波动的PD患者是有效的,但在无症状波动者中无效。麦角乙脲,抗胆碱能药物,金刚烷胺,单侧丘脑切开术,丘脑DBS和物理治疗可能有效。其余治疗措施的有效性证据不充分。 预防/延迟运动并发症:普拉克索,卡麦角林对于症状波动和异动症都具有效果。对于预防/延迟异动症,罗匹尼罗,罗匹尼罗缓释片是有效的,溴隐亭和培高利特可能有效,而对于预防/延迟症状波动证据不充分。吡贝地尔,普拉克索缓释剂,罗替戈汀,阿朴吗啡,双氢麦角溴隐亭,麦角乙脲对于预防/延迟任何形式的运动并发症其证据都不充分。恩托卡朋和左旋多巴控释剂在预防运动并发症方面无效。司来吉兰对于预防/延迟异动症无效,而对于症状波动证据不充分。托卡朋和雷沙吉兰在预防、延迟运动并发症上证据不充分。 治疗运动并发症:治疗症状波动,普拉克索,罗匹尼罗,罗匹尼罗缓释剂,罗替戈汀,阿朴吗啡,培高利特,左旋多巴口服标准片,恩托卡朋,托卡朋,雷沙吉兰,双侧STN-DBS,双侧Gpi-DBS,单侧苍白球切开术都是有效的。溴隐亭,卡麦角林,左旋多巴输注制剂可能有效。所有其它的治疗措施证据不充分,包括吡贝地尔,普拉克索缓释剂,双氢麦角溴隐亭,麦角乙脲,左旋多巴快速口服剂型,左旋多巴控释剂,司来吉兰,司来吉兰口服崩解剂型,唑尼沙胺等。治疗异动症,氯氮平,金刚烷胺,双侧STN-DBS,双侧Gpi-DBS,单侧苍白球切开术都有效。左旋多巴输注剂型可能有效。其它治疗措施证据皆不充分。 参考文献 Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, Ravina B, Seppi K, Coelho M, Poewe W, Rascol O, Goetz CG, Sampaio C. The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: Treatments for the motor symptoms of Parkinson's disease[J]. Mov Disord, 2011,26 Suppl 3:S2-S41.
帕金森病运动症状治疗的最新策略,听听权威怎么说--MDS帕金森病运动症状治疗循证医学建议2018 帕金森医生(微信公众号) 2018-09-10 帕金森病运动症状治疗的最新策略,听听权威怎么说 2018-04-16 心灵神汇 帕金森病友会 ——国际帕金森和运动障碍学会对帕金森运动症状治疗策略的循证医学建议 2018年3月23日,国际帕金森和运动障碍学会(MDS)循证医学(EBM)委员会在《MOVEMENT DISORDER》(杂志影响因子7.072)上发表了最新循证医学综述,旨在通过回顾循证医学证据,更新对帕金森病运动症状的干预措施的建议。文章对发表于2011年1月至2016年12月31日期间,或发表于2011年1月之前,但既往EBM建议中未讨论过的干预运动症状的I级(EBM证据质量分级)研究进行综述。该EBM综述采用一种标准方法,即通过电子数据库(Medline,Cochrane图书馆)进行文献检索,并系统审查综述性文章及其他报告的参考文献。纳入研究的样本量不少于20例患者,治疗至少4周。从预防/延缓疾病进展、症状性单药治疗、左旋多巴基础上进行症状性联合治疗、预防/延缓运动并发症(运动波动和异动症)、以及治疗运动并发症五个方面探讨现有干预措施的作用,并根据其对临床实践的意义做出结论和建议。 在排除77项研究后,最终纳入143项新研究进行回顾。研究结果如下述内容及表格所示: 临床上尚无可有效预防/延缓帕金森病疾病进展的干预措施。大多数多巴胺受体激动剂(DA)用于预防/延缓疾病进展均无效。雷沙吉兰等MAO-B抑制剂对预防/延缓疾病进展的作用尚处于研究中。 对于早期帕金森病的单药治疗,非麦角类多巴胺受体激动剂、口服左旋多巴制剂、MAO-B抑制剂雷沙吉兰和司来吉兰等均临床有效。 对于早期/稳定期帕金森病的联合治疗,雷沙吉兰临床有效;但司来吉兰因证据不足,尚处于研究中。除此之外,非麦角类多巴胺受体激动剂、唑尼沙胺也临床有效。 对于优化帕金森病的一般或特定运动症状(包括步态异常)的联合治疗,卡巴拉汀可能有效,物理疗法临床有效;基于锻炼的运动策略训练和拼图锻炼也可能有效。 在预防/延缓运动并发症方面,尚无新研究证据,结论也无变化。 对于运动波动的治疗,MAO-B抑制剂雷沙吉兰、唑尼沙胺、沙芬酰胺(safinamide)均临床有效,而司来吉兰因证据不足,尚处于研究中。不仅如此,大多数非麦角类多巴胺受体激动剂、培高利特、左旋多巴缓释剂、左旋多巴肠内输注、恩他卡朋、奥吡卡朋(opicapone)、双侧丘脑底核(STN)和苍白球内侧部(GPi)脑深部电刺激术(DBS)治疗运动波动也临床有效。对于异动症的治疗,金刚烷胺、氯氮平、以及双侧STN DBS和GPi DBS临床有效。 【表1a 早期帕金森病的治疗】 #早期预防/延缓疾病进展 ##临床有效 迄今为止尚无 ##无效 普拉克索,辅酶Q10,肌酸 ##调查研究中 司来吉兰,雷沙吉兰 罗匹尼罗 维生素D 锻炼 #早期症状治疗 ##临床有效 非麦角类DA(吡贝地尔、普拉克索常释剂和缓释剂、罗匹尼罗常释剂、罗替戈汀);麦角类DA(卡麦角林、培高利特) 左旋多巴制剂(常释剂、控释剂、缓释剂) MAO-B抑制剂(司来吉兰和雷沙吉兰) 抗胆碱能药 ##可能有效 非麦角类DA(罗匹尼罗PR);麦角类DA(溴隐亭) 金刚烷胺 #早期或稳定期帕金森病,需要在左旋多巴基础上进行联合治疗 ##临床有效 非麦角类DA(吡贝地尔、普拉克索常释剂和缓释剂、罗匹尼罗常释剂、罗替戈汀) 雷沙吉兰 唑尼沙胺 抗胆碱能药 ##可能有效 麦角类DA(溴隐亭) 金刚烷胺 ##调查研究中 司来吉兰 “早期(发病4年内)”双侧STN DBS ##有效的可能性不大 托卡朋 ##无效 恩他卡朋、沙芬酰胺(safinamide) 【表1b 帕金森病的治疗:优化口服左旋多巴的联合治疗选择】 #治疗运动波动 ##临床有效 非麦角类DA(普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、阿朴吗啡间断注射);培高利特 左旋多巴缓释剂 COMT抑制剂(恩他卡朋、奥吡卡朋) MAO-B抑制剂(雷沙吉兰、沙芬酰胺、唑尼沙胺) 左旋多巴-卡比多巴肠凝胶(LCIG) 双侧DBS手术(STN或GPi) ##可能有效 麦角类DA(溴隐亭、卡麦角林);非麦角类DA(阿朴吗啡输注) 伊曲茶碱(Istradefylline) 托卡朋 #治疗异动症 ##临床有效 金刚烷胺 氯氮平 LCIG 双侧DBS手术(STN或GPi);单侧苍白球切开术 #治疗特定/一般运动症状 ##临床有效 物理疗法 ##可能有效 卡巴拉汀(步态和平衡) 基于锻炼的运动策略训练(步态和平衡) 拼图锻炼(步态和平衡) 语言障碍治疗(说话和吞咽) 作业治疗 丘脑手术(DBS或丘脑切开术)(震颤) ##调查研究中 盐酸多奈哌齐(步态和平衡) 哌醋甲酯(methylphenidate)(步态和平衡) 美金刚(步态和平衡) 大麻素(cannibidiol) 基于技术的运动策略 针灸 重复经颅磁刺激(rTMS) 经颅直流电刺激(tDCS) 综上,当前帕金森症状的治疗选择还在不断增多。MDS 所作出的上述EBM建议有助于协助医生在治疗帕金森病患者时,选择个体化的干预措施。 参考文献:Fox SH1,2, Katzenschlager R3,Lim SY4, et al. International Parkinson and movement disordersociety evidence-based medicine review: Update on treatments for the motorsymptoms of Parkinson's disease. Mov Disord. 2018 Mar 23. doi:10.1002/mds.27372. [Epub ahead of print]
Seppi K, Ray CK, Coelho M, Fox SH, Katzenschlager R, Perez LS, Weintraub D, Sampaio C. Update on treatments for nonmotor symptoms of Parkinson's disease-an evidence-based medicine review[J]. Mov Disord, 2019,34(2):180-198.
原创:附二院神经内科苏州大学附属第二医院神经内科2018-12-252018年12月10日中华医学杂志英文版在线发布了《帕金森病患者睡眠障碍的管理推荐专家共识》。该专家共识由苏大附二院神经内科刘春风教授作为第一作者及通讯作者,国内外众多专家合作共同完成。共识基于现有证据与共识会议,提出了帕金森病患者睡眠障碍的管理推荐。本文为大家带来共识治疗部分中文解读:1Insomnia帕金森病伴失眠1、帕金森病伴失眠患者在进行治疗前,需要对帕金森病患者失眠的原因及睡眠障碍的类型进行仔细的评估。对病因明确的PD伴失眠患者应该针对病因进行治疗。(专家推荐)2、认知行为治疗(CBTi): 对于帕金森病患者长期存在失眠者,无论病因如何,应首先采取认知行为干预疗法治疗(注:被美国睡眠医学学会(AASM)作为A级推荐)。3、推荐多巴胺激动剂(如,罗替戈汀、普拉克索)、依索匹克隆、褪黑素,接下来是雷沙吉兰和多塞平可用于PD患者失眠的治疗。(专家推荐)4、针对PD患者失眠的药物治疗包括针对失眠本身的治疗以及针对PD进程中运动症状所继发失眠的治疗。针对PD患者失眠本身的药物治疗可参照PDA批准单纯失眠障碍的药物治疗原则。对于通过控制夜间PD症状无法改善的失眠,可以考虑右佐匹克隆、褪黑素、多塞平。帕金森病疾病进展导致伴随的抑郁、焦虑也能诱发和加重PD患者的失眠症状,针对其采用抗抑郁抗焦虑治疗也可以改善PD共病失眠。(专家推荐)2EDS帕金森病伴日间嗜睡1.帕金森患者日间嗜睡在治疗前要明确日间嗜睡是否与药物、手术或者是由于其他睡眠障碍引起的。(专家推荐)2.如果如果EDS与药物治疗相关,则应当减少或者停止该药物,药物包括具有抗组胺活性的催眠药,苯二氮卓和其他具有镇静作用的抗抑郁药。调整多巴胺能药物的服用时间和剂量可能对EDS也有改善。左旋多巴和司来吉兰联合应用可能减少EDS。(专家推荐)3.阿托西汀可用于帕金森日间嗜睡同时合并抑郁症状的患者;莫达非尼、腺苷受体抑制剂(咖啡因和伊曲茶碱)、羟丁酸钠、哌醋甲酯、 pitolisant可能对帕金森患者的日间嗜睡有缓解作用,但需要大规模双盲研究进一步证实。(循证学依据)4.认知-行为治疗,光疗,rTMS,DBS有可能缓解帕金森患者的日间嗜睡。(专家推荐)3RBD帕金森病伴快速眼动睡眠期行为障碍1.对有可能诱发或加重RBD的药物,应尽可能减量、停用或换用其他替代药物(专家推荐)。2.安全的睡眠环境:对伴有伤害行为或潜在伤害行为的RBD患者,构建安全的睡眠环境是治疗的首选项(专家推荐)。3.褪黑素治疗PD患者的RBD具有明显优势,可考虑作为首选的药物治疗。多巴胺受体激动剂普拉克索和罗替戈汀对PD患者的RBD可能有效,有鉴于其在PD治疗中的作用,可以考虑将其置于PD患者RBD治疗的较优先位置(循证学依据)。5.氯硝西泮是特发性RBD中疗效最充分的药物,但在PD伴RBD患者中的疗效尚未充分证实。有鉴于氯硝西泮的跌倒风险对PD患者的潜在影响,可将氯硝西泮作为其他药物无效时的替代方案。(专家推荐)4RLS帕金森病伴不安腿综合征1.PD合并RLS治疗前首先需要排除药物因素和其它合并症导致的继发性RLS,再根据RLS症状的严重程度选择治疗方案。2.应停用诱发或加重RLS的药物,如抗多巴胺能药物。对于PD合并RLS患者同时存在继发性RLS病因的患者,如代谢疾病,尿毒症,糖尿病,妊娠,三环类抗抑郁药,缺铁性贫血等,针对铁缺乏的治疗是一线治疗措施。(专家推荐)3.症状较轻的患者推荐改变生活方式,中到重度推荐药物治疗。最低有效剂量的左旋多巴复合制剂对PD合并RLS有效,推荐使用长效的左旋多巴复合制剂治疗。(专家推荐)4.强烈推荐PD合并RLS患者使用多巴胺受体激动剂,其中普拉克索和罗匹尼罗最近有缓释剂型问世,而罗替高汀是经皮贴剂,这些长效制剂更适用于那些症状持续的RLS患者。(循证学依据)5.长期使用多巴制剂若出现症状恶化,可添加普瑞巴林和加巴喷丁,可能减少“症状恶化”等并发症的风险。(专家推荐)5SDB帕金森病伴睡眠呼吸障碍1.PD患者SDB的治疗目标是减少各种SDB的发生频率和严重程度,消除SDB症状,减少SDB导致的PD患者的EDS,认知功能下降和情绪障碍。(专家推荐)2.一般治疗包括(1)减肥、控制饮食和体重、适当运动;(2)戒酒、戒烟、慎用镇静催眠药物及其他可引起或加重SDB 的药物(如 PD 患者伴 SDB 患者在治疗 RBD 时应慎用氯硝安定等镇静药物)(3)侧卧位睡眠(4)适当抬高床头(5)白天避免过度劳累。(专家推荐)3.CPAP是针对PD伴SDB患者的金标准治疗方法(A级推荐)。(专家推荐)文字:沈赟 张金茹排版:张金茹审校:刘春风
中华神经科杂志快速眼球运动睡眠期行为障碍(rapid-eye-movement sleep behavior disorder,RBD)是一种以REM睡眠期间伴随梦境及肢体活动为特征的睡眠疾病,发作时的暴力行为可造成自身及同床者伤害并破坏睡眠。RBD通常发生在50岁以上的人群,但也有15岁发病的报道。在普通人群中发病率为0.4%-0.5%,70岁以上人群发病率为7%-8%。据中国香港地区的流行病学调查报道,70岁以上人群中RBD患病率为0.38%;中国大陆人群中,基于RBD量表的大规模社区调查发现可疑RBD的患病率在4%-5%。RBD患者中男性明显高于女性,为2:1-5:1,女性发病及诊断年龄可能均晚于男性。既往认为RBD仅是一种独立的睡眠障碍,但越来越多的临床随访研究显示,其与帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆等多种神经系统变性疾病有着密切关联。目前认为,RBD对于神经系统变性疾病的早期预警有重要意义。本篇中对治疗方案的推荐,主要参考已有的循证医学证据,经专家讨论达成共识。推荐等级分为A、B、C、D4级(A级最强,D级最弱):A级推荐:基于循证医学I级证据或获得大多数认可的II级证据,若无禁忌则可直接用于临床实践;B级推荐:基于II级循证医学证据或高度一致的专家共识,适应证充分时可应用;C级推荐:基于循证医学III级证据或专家共识,可在与患者讨论后应用;D级推荐:可选择性方案,需告知患者可能潜在的危险,不用于无适应症的患者。RBD定义RBD是以REM睡眠期肌肉失弛缓并出现与梦镜相关的复杂运动为特征的发作性疾病。其特征为:在REM睡眠期出现持续或间歇性肌张力增高、多梦及梦境演绎行为,从肌肉抽动到各种复杂剧烈的行为动作均可出现,如讲话、唱歌、喊叫、挥拳、抓取、谢制、跳跃、坠床等。多数梦境都有暴力内容,常常伴随与梦境相关的暴力行为,可导致患者自伤或伤及他人。RBD分类RBD作为一种具有独特表现的睡眠期疾病,在临床上十分常见,既可以是原发性疾病,也可以继发于其他神经系统疾病,根据病因不同可分为特发性RBD(idiopathic RBD,iRBD)及继发性RBD(secondaryRBD,sRBD)。据统计iRBD患者约占RBD总数60%,而sRBD患者约占40%。特发性RBDRBD作为一种独立症状单独出现,无其他伴随症状,但iRBD可能是突触核蛋白病的一个危险因素,这类患者在数年或数十年后最终可能出现神经系统变性疾病。继发性RBD1.药源性RBD:抗精神病药、三环类抗抑郁药及5-羟色胺再摄取抑制剂、苯二氮卓类镇静催眠药、单胺氧化酶抑制剂、苯乙肼、乙醇、咖啡等,均可引起RBD的发生。2.症状性RBD:为与正常REM睡眠期肌张力缺失相关的脑干相应部位损害(如血管性、炎症、肿瘤、变性等)导致的RBD表现,如某些可影响脑干功能的神经系统疾病,包括发作性睡病、Machado-Joseph病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、多发性硬化、吉兰-巴雷综合征等。RBD仅为这些疾病的部分症状。3.与神经系统变性疾病相关的RBD:α-突触核蛋白(α-synuclein)异常沉积可导致多种神经系统变性疾病,如帕金森病、路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩(MSA)等,RBD常为这类疾病的前驱/早期症状或伴随的临床表现。有33%-46%的帕金森病患者、75%的DLB患者、近100%的MSA患者可合并RBD。RBD也可见于tau蛋白相关的疾病,如阿尔茨海默病(AD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)和额颞叶痴呆(FTD)。有研究显示,RBD可以作为DLB的核心临床症状,有助于与AD鉴别。RBD临床表现在出现典型RBD症状之前数年或数十年,患者常表现有睡眠期间的不安定,如梦呓和肢体活动频繁等现象。RBD临床症状主要包括鲜活或暴力的梦境及其与梦境相关的行为或情感反应。典型临床表现是睡眠期间出现不同程度的行为动作甚至是暴力行为,如殴打同床者,甚至下床活动、伤人或毁物,患者在清醒后可清晰回忆梦境内容,但对睡眠中出现的异常行为活动无记忆。绝大多数患者仅主诉睡眠期间身体受伤,严重者可出现硬脑膜下血肿、腰椎骨折等。女性RBD患者相对来说有暴力内容的梦境少见,但在梦境中多为受害者角色。虽然REM睡眠表现个体差异明显,但仅少数患者主诉白天思睡。辅助检查神经电生理多导睡眠图(polysomography,PSG)检测可发现RBD最显著的电生理特征表现为REM睡眠期存在持续甚至亢进的骨骼肌活动,检查时应同时监测上下肢的肌电图。通过PSG检查,对于帕金森病患者的RBD检出率可提高56%。美国睡眠医学学会(American Academy of Sleep Medicine,AASM)关于RBD中REM睡眠期骨骼肌失她缓现象(REM-sleep without atonia,RWA)的PSG监测特征规定包括:1.紧张性活动(持续性肌张力增高):每帧(30s)>50%的下颏肌电幅度增高,比NREM睡眠期的最小肌电图还高;2.时相性活动(爆发性肌电活动):每帧(30s)>50%的爆发性肌电活动,时间0.1-0.5s、幅度>4倍背景肌电活动。筛选量表1.RBD筛查问卷(RBDscreening questionnaire)。2.Mayo睡眠问卷(Mayo Sleep Questionnaire)。3.RBD问卷-香港版(RBDquestionnaire-Hong Kong)。4.RBD单问卷筛查(RBDSingle-Question Screen)。其中RBD问卷-香港版在经过调整后,更适合亚洲人群的睡眠习惯特点,临床操作更简单易行。RBD的诊断根据AASM修正的睡眠障碍国际分类第三版(International Classification of Sleep Disorders-3rdedition,ICSD-3)的定义,RBD的诊断标准如下。一、REM睡眠期出现RWA二、有明确的梦境行为演绎(dream enactment behavior,DEB),有临床发作史或PSG监测记录到明确的发作三、REM睡眠期脑电无痫样放电四、症状不能被其他病因解释,包括其他类型睡眠行为异常、神经/精神疾病、药物、内科躯体疾病或者物质滥用等RWA(PSG检测)+DEB(临床症状)是RBD最主要的诊断标准。RBD的鉴别诊断1-睡眠期癫痫:临床表现为癫痫发作,复杂部分性发作在夜间比较少见,一般不能够回忆生动梦境,其自动症比较简单,多为一些重复活动如脱衣、解纽扣等,少有攻击行为,常伴有强直或阵挛样活动。PSG监测或睡眠脑电图监测显示痫性放电,可发生于任何睡眠期。而RBD很少有局灶性运动,所表现的攻击行为比癫痫发作的随意动作更加复杂。2-意识模糊性觉醒:是指不能从睡眠中很快觉醒,从睡眠到觉醒的过程中有一段较长的意识模糊期,但没有暴力行为,PSG监测显示从NREM睡眠中觉醒,脑电图有特征性改变。3-睡惊症:在睡眠中突然发生,发作时有极度恐惧表现,常伴有令人毛骨悚然的尖叫,存在明显自主神经功能紊乱。PSG监测显示多发生于刚入睡时或NREM睡眠1期。4-睡行症:大多发作于儿童期,临床主要表现为睡眠中起床行走,PSG监测显示发生于睡眠期。5-梦魇:多发生于儿童期,常常发生在一个内容恐怖且长而复杂的梦境之后,表现为患者从睡眠中突然惊醒,伴有强烈的恐怖焦虑等情感体验,但不伴有暴力性运动。惊醒后患者的意识清楚,且很难再次入睡。无REM睡眠期行为障碍的特征性PSG表现。6-创伤后应激障碍:患者有强烈的创伤经历,症状表现与创伤经历密切相关。清醒时有创伤性应激障碍的其他表现,如持续警觉性增高、持续回避,并伴有社会功能损害。RBD治疗防护措施:安全的睡眠环境(A级推荐):RBD临床症状中的伤害性行为可高达30%-81%,严重威胁患者健康及生存质量,其中以体表淤斑、撕裂伤、骨折的发生频率最高。为伴有伤害性行为的RBD患者提供相对安全的睡眠环境,应作为非药物治疗的标准化治疗手段。推荐的方法包括在地板上放置床垫、将家具的边角用软物包裹、对玻璃窗进行安全性保护、睡前移去潜在的危险物品,如利器、玻璃、水杯水壶等。此外,建议患者的同床者与患者分室居住,直到患者RBD症状得到有效的控制。同时RBD患者需规律作息时间,避免有精神兴奋作用药物的使用和酒精的刺激。如果同时伴有其他睡眠问题需及时处理,如阻塞性呼吸睡眠暂停综合征(OSAS)、不宁腿综合征等。药物治疗:1.氯硝西泮(B级推荐):氯硝西泮是治疗RBD的有效药物。氯硝西泮可显著减少RBD行为和外伤的发生,对于控制RBD症状的效果如下:剧烈活动及大叫>复杂的非剧烈活动>简单的肢体活动和躯干活动>REM睡眠中的过度肌束颤动。但慎用于RBD伴有痴呆、步态异常以及OSAS患者。在用药过程中应严格监控,尤其是对于伴有神经退行性疾病、OSAS以及肝功能异常的患者。建议剂量为0.25-2mg,睡前15min服用,最高不超过4mg。氯硝西泮的不良反应主要包括日间过度镇静、阳痿、运动失调、意识模糊、记忆缺失等,尚缺乏此药成瘾性的客观证据。0.5-1.0mg的氯硝西泮有加重OSAS的风险,2.0mg剂量有可能增加意识模糊和摔倒的风险。2.褪黑素(B级推荐):褪黑素治疗RBD优势明显且不良反应较少,该药对于治疗合并DLB、帕金森病、MSA的RBD患者有明确疗效。睡前服用3-12mg褪黑素对于控制RBD症状效果显著,不良反应少而轻;剂量相关的不良反应主要包括:晨间头痛、白日困倦、妄想和幻觉等。3.多巴及多巴受体激动剂(C级推荐):目前认为,左旋多巴对RBD治疗效果尚不肯定;多巴受体激动剂普拉克索治疗RBD有一定疗效;PET研究证实一些原发性RBD患者存在多巴胺能的黑质纹状体通路障碍,轻度原发性RBD患者部分有效,但于治疗伴帕金森病的RBD可能无效,与氯硝西泮联合的效果优于左旋多巴或普拉克索单药的疗效。因此,此药可用于治疗未明确诊断为神经退行性疾病的RBD患者及用于氯硝西泮的替代治疗,每日最大剂量不超过0.7mg。多巴受体激动剂罗替高汀能提高帕金森病伴RBD患者睡眠质量并改善其RBD相关运动行为的频率和严重程度,仍需要积累更多的临床证据。4.帕罗西汀(C级推荐):帕罗西汀治疗效果尚不肯定,甚至有诱发或加重RBD症状的可能。此药可通过抑制REM睡眠来达到缓解RBD的临床症状,一般用量为睡前服用10-40mg,不良反应主包括恶心、头晕、腹泻、口渴等,故在治疗RBD中使用相对较少。5.多奈哌齐(C级推荐):有报道称乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐10-15mg晚上睡前服用,可能对RBD症状有缓解作用,但对于治疗RBD的疗效尚存在争议,不过对于一些伴有共核蛋白病的RBD患者有一定治疗效果,其拟胆碱作用可能引起惊厥,用药时应注意观察及鉴别。6.镇静催眠药物(C级推荐):右佐匹克隆与佐匹克隆是一种可以兴奋GABA能神经元的镇静催眠药物。在治疗RBD时,小剂量睡前服用。不良反应主要包括皮疹、恶心等,但临床仍缺乏充足证据。除氯硝西泮外的苯二氮卓类药物也有治疗RBD的临床报道,但存在争议。三唑仑治疗RBD有效,但是目前没有标准化的治疗疗程,阿普唑仑的使用剂量为1-3mg/d。替马西泮的使用剂量为10mg/d,亦可与佐匹克隆联合使用。7.其他(证据较少的药物):地昔帕明可以有效抑制周期性的REM睡眠,一般使用剂量为每晚50mg,共服用3周。有研究表明氯氮平可用于治疗伴有痴呆的RBD患者,但是目前尚未有标准化的治疗疗程。卡马西平用于缓解RBD症状效果肯定,可以单独使用,或与苯二氮卓类药物联用。卡马西平可以控制RBD中剧烈的伤害性行为,通常剂量为0.1g/次,3次/d。有研究报道某些中药“抑肝散”(茅苍术、茯苓、川芎、当归、柴胡、甘草、钩藤)可对RBD有缓解作用,机制可能与影响了GABA能和5-羟色胺能神经的活性有关,可与氯硝西泮联合应用缓解症状,但用法用量缺乏足量证据。目前,治疗RBD的各种药物的剂量及标准化疗程尚有争议,但在临床工作中,多数专家认为治疗持续时间应根据RBD患者的具体发作情况进行调整。RBD本身就是一类复杂的睡眠疾病,又因其特殊的病理生理特点与神经系统变性疾病关系密切,使其治疗更加复杂。共识制定专家委员会成员(按姓氏拼音顺序排列)常大川(解放军第四二二医院)、陈贵海(郴州市第一人民医院)、崔丽英(中国医学科学院北京协和医院)、邓丽影(南昌大学第二附属医院)、顾平(河北医科大学第一医院)、洪震(复旦大学附属华山医院)、黄颜(中国医学科学院北京协和医院)、黄文(重庆新桥医院)、黄勇华(陆军总医院)、黄流清(上海东方肝胆外科医院)、贾建平(首都医科大学宣武医院)、贾渭泉(解放军总医院)、蒋晓江(重庆大坪医院)、李振(解放军第四五六医院)、李雁鹏(第二军医大学附属长征医院)、李秋俐(解放军火箭军总医院)、李舜伟(中国医学科学院北京协和医院)、刘诗翔(解放军昆明总医院)、龙小艳(中南大学医院)、马建芳(上海交通大学医学院附属医院)、潘集阳(暨南大学附属第一医院)、蒲传强(解放军总医院)、钱海蓉(海军总医院)、尚伟(山东大学第二医院)、沈扬(北京大学第三医院)、宿长军(西安唐都医院)、唐东(四川大学华西医院)、唐友(山东大学千佛山医院)、王涛(武汉协和医院)、王瑛(上海交通大学医学院附属医院)、王赞(吉林大学第一医院)、王学峰(重庆医科大学附属第一医院)、王平(首都医科大学宣武医院)、吴惠涓(第二军医大学附属长征医院)、吴中亮(西安西京医院)、肖波(中南大学湘雅医院)、徐江涛(解放军乌鲁木齐总医院)、薛蓉(天津医科大学总医院)、杨红军(广州军州总医院)、于欢(复旦大学附属华山医院)、詹淑琴(首都医科大学宣武医院)、张琳(第二军医大学附属长征医院)、张鹏(解放军第九一医院)、张红菊(河南省人民医院)、张微微(陆军总医院)、张熙(解放军总医院)、张英谦(空军总医院)、赵忠新(第二军医大学附属长征医院)、周中和(沈阳军区总医院)中华神经科杂志2017年8月第50卷第8期作者:中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组(宿长军张琳赵忠新执笔)
从一份共识谈震颤的分类,看看专家怎么解读CMACSN(微信公众号)2018-11-02震颤是身体某部位不自主的节律性振荡。2017年国际帕金森病和运动障碍学会震颤工作组发布了新的震颤分类共识声明,根据临床特征(轴1)及病因(轴2)两条轴线进行分类,保留了特发性震颤等目前接受的震颤综合征,为定义新的震颤综合征提供了框架。本文主要解读该共识声明中的震颤分类要点。1998年共识标准的震颤分类及其局限性1998年共识标准将震颤性疾病大体分为以下类型:强化的生理性震颤、经典的特发性震颤(ET)、原发性直立性震颤、任务执行和位置特异性震颤、肌张力障碍性震颤、帕金森性震颤、小脑性震颤、Holmes震颤(以前称为红核性或中脑震颤)、颚肌震颤、药物诱发性和中毒性震颤、周围神经病性震颤及心因性震颤。该共识对震颤分类的方法并不一致,在某些情况下,根据其解剖起源定义震颤,如小脑性震颤属于意向性震颤;有些则根据推定的病因定义震颤,如帕金森性震颤和神经病相关震颤;也有纯粹以临床现象为基础的震颤分类,如原发性书写震颤、直立性震颤和孤立性声音震颤等。当某一特定类型的震颤具有多种病因时,根据上述方法分类均不适当。ET分类存在的问题更多,ET概念差异很大,诊断为ET的患者中可观察到各种其他症状、体征以及相当多的表型变异,ET可有多种病因,一种病因也可能会产生多个临床综合征。因此,需要一种新的方案对震颤进行更详尽分类,并揭示不同病因患者之间的潜在差异。IPMDS发布的2017年共识对ET和其他震颤综合征进行更为深入的表型分型,从而促进特定病因的发现。2017年共识之震颤分类框架2017年共识中的震颤分类有两个主轴,即临床特征(轴1)和病因(轴2,图1),用临床特征来定义临床综合征,最终发现一种或多种病因。临床特征(轴1)1. 病史特征包括发病年龄、时间演变、既往史、家族史以及药物和毒素暴露等,其中发病年龄对指导震颤的诊断思路很重要。2017年共识建议将发病年龄粗略分为以下组:婴儿期(出生至2岁)、儿童期(3~12岁)、青春期(13~20岁)、成年早期(21~45岁)、中年期(46~60岁)及成年后期(>60岁)。2. 震颤特征(1)震颤的身体分布震颤只累及一个身体部位为局灶性震颤,如声音、头部、下颌和单肢等;累及身体上部或下部的两个或多个连续部位为节段性震颤,如头部和手臂,或双臂、双腿震颤;累及一侧身体为偏侧性震颤;累及上下身体为全面性震颤。站立时下肢或躯干的震颤称为直立性震颤。(2)激活条件1998年共识标准中,按照激活条件将震颤分为静止性震颤和动作性震颤,后者包括运动性、姿势性和等距性震颤。2017年共识沿用上述术语(图2)。静止性震颤静止性震颤是指受累身体部位完全支撑,且无肌肉收缩时出现的震颤。静止性震颤最常见于帕金森病(PD),其震颤幅度通常在随意运动时减小或消失,精神紧张时增大,在步行或身体其他部位动作时,静止性震颤可能会出现或加剧。静止性震颤也可能见于晚期ET,但在ET随意运动期间不会消退。动作性震颤动作性震颤发生于主动保持一种姿势对抗重力时或随意运动期间,包括运动性震颤、姿势性震颤和等距性震颤。运动性震颤进一步分为单纯运动性震颤、意向性震颤及任务特异性震颤,单纯运动性震颤其震动在整个运动中大致相同,如慢速挥手;意向性震颤在受累身体部位接近其视觉目标时发生震颤并逐渐增加;任务特异性震颤在执行书写等特定任务期间发生。姿势性震颤在保持特定位置或姿势时出现。等距性震颤在肌肉收缩对抗静止物体时发生,如握拳或抓住检查者的手指时。(3)震颤频率震颤频率可通过运动传感器或肌电图准确测量,通常分为<4Hz、4~8Hz、8~12Hz和>12Hz。大多数病理震颤频率是4~8Hz,肌肉律动和一些腭肌震颤频率<4Hz,节律性皮质肌阵挛的频率常>8Hz,强化的生理性震颤的频率是8~12Hz,原发性直立性震颤的频率通常为13~18Hz。3. 相关体征相关体征包括全身疾病体征、神经系统体征和软体征。根据是否存在其他体征,将轴1的震颤分为两大类:震颤是惟一的异常征象者称为孤立性震颤;存在其他异常征象者称为联合性震颤,可伴有其他神经系统体征(如肌张力障碍的姿势、僵硬、运动徐缓或肌阵挛等)或相关全身体征(如角膜色素环、肝脾肿大或眼球突出症等)。4. 辅助检查主要包括电生理、结构成像、受体成像和血液组织生物标志物检测。肌电图等电生理检查记录震颤的存在,测量震颤频率,分析震颤起源;结构影像学主要通过MRI、CT等检查发现病灶或代谢性疾病;受体影像学检查主要通过多巴胺和5-羟色胺转运体成像以诊断其障碍或缺乏;血液和组织标志物检测包括血液代谢测试、感染测试及遗传测试等。通过电生理、结构影像学和受体影像学检查确定轴1综合征;通过结构影像学、受体影像学及血液和组织标志物检查阐明轴2病因。病因学(轴2)第二个轴线(轴2)是病因学(图1),可为遗传性、获得性或特发性的,主要病因见表1。震颤综合征临床中某些轴1的症状和体征常共存,因而提出一些特定临床综合征,以便在轴2中寻找特定病因。仅由震颤组成的综合征称为孤立性震颤综合征,由震颤和其他全身或神经系统体征组成的综合征称为联合震颤综合征。理论上讲,轴1中的任何特征组合都可能是一个综合征,并可能会随时间而发生改变,造成初始的综合征分类无效,但最初的综合征应记录并保留在病史中。图3总结了目前公认的轴1综合征,每例患者通常都可以被分类为其中之一。对于不确定的震颤,要明确是某种新的震颤综合征还需要时间来充分确诊为轴1中已有的综合征。1. 动作性或静止性震颤综合征(1)ET及ET叠加综合征ET是一种常见的孤立性震颤综合征,为双上肢姿势性或运动性震颤,伴有或不伴有头、声音或下肢等其他部位震颤,缺乏其他神经系统体征,如肌张力障碍、共济失调或帕金森综合征等ET可有多种病因,常有家族史,少量饮酒可能改善震颤。ET叠加综合征是指具有ET特征的震颤及其他神经系统体征,如踵趾步态(直线行走)障碍、肌张力障碍姿势或记忆障碍等,不足以确立其他综合征分类或诊断。ET诊断至少需要3年的震颤病史,以减少随后发生其他神经系统体征的可能性;但ET患者最终可能还是会出现其他体征,从而演变成联合震颤综合征;若震颤符合ET标准,但持续时间不足3年,在观察期间应记为不确定震颤。诊断ET综合征还需要一些重要的排除标准,包括:头部、声音等孤立性局灶性震颤、频率>12Hz的直立性震颤、任务和位置特异性震颤以及突然发生并逐步恶化。(2)孤立性节段性姿势性或运动性震颤综合征通常累及上肢,也可累及头部、声音、舌和面部。许多患者最终符合ET标准,部分后来发展为特发性或由于诸如ANO3基因异常引起的局限性或节段性肌张力障碍。发病年龄和家族史可能有助于确定这些病例。(3)孤立性静止性震颤综合征最常发生于一侧上肢或下肢,或为偏侧震颤,但也可发生于口唇、下颌或舌等处,关键是确定静止性震颤是孤立的还是与其他临床特征相伴。运动期间震颤幅度的抑制倾向于PD等多巴胺能缺乏综合征,要寻找PD相关症状和体征,如运动迟缓、僵硬、快速眼动睡眠行为障碍等。鉴于一些以震颤为主的早期PD患者仅表现为单一症状性静止性震颤,并无明显运动迟缓或僵硬,可能需要多巴胺转运蛋白(DaT)成像来排除PD。孤立性静止性震颤且DaT成像正常时,病因通常不清,其中某些可能是肌张力障碍或纹状体多巴胺能缺乏而无黑质变性。(4)强化的生理性震颤强化的生理性震颤是一种很常见的双上肢动作性震颤,由正常的机械反射强化引起,是一种振幅更大(8~12Hz)的生理性震颤,由焦虑、疲劳、甲状腺功能亢进及药物等各种可逆状况引起,消除原因震颤可能被逆转。发现特定的轴2病因以及震颤成功处理而正常化时,强化的生理性震颤的诊断确立。最常见的鉴别诊断是ET,强化的生理性震颤持续时间通常远远少于3年,电生理检查有助于鉴别轻度ET与强化的生理性震颤,但其特异性和敏感性并不理想。2. 局灶性震颤综合征(1)孤立性局灶性震颤综合征孤立性声音震颤是一种发声装置的可见和/(或)可听性震颤,无发声装置肌张力障碍体征,且缺乏其他部位震颤、肌张力障碍或其他神经系统体征。如果在喉肌张力障碍中观察到声带的过度外展或内收,或身体其他部位肌张力障碍,归类为已知或特发病因的肌张力障碍性声音震颤。孤立性头部震颤是头部在点头、摇头或可变方向摇动。头部震颤在ET很常见,也是颤抖性肌张力障碍的常见表现。孤立性头部震颤与局灶性颤抖性颈部肌张力障碍之间的关系是一个持续争议的话题。其他少见的局灶性震颤综合征可能在没有其他神经系统体征的情况下发生,如遗传性颏痉挛、孤立性下颌震颤、孤立性舌震颤、兔唇综合征以及微笑时震颤等。(2)特发性腭肌震颤综合征腭肌震颤以软腭0.5~5.0Hz的节奏运动为特征。特发性腭肌震颤综合征是一种孤立性局灶性震颤综合征,表现为一侧耳内反复的咔嗒声,主要归因于腭帆张肌的节律性收缩。其他喉部肌肉也可能受累,但无其他神经系统异常症状,不累及四肢或眼肌,下橄榄核MRI正常,大部分病因未知。3. 孤立性任务和位置特异性震颤综合征发生在特定任务或姿势时,常为局灶性,尚不确定究竟是肌张力障碍变体、过度使用综合征或还仅仅是一种独特的孤立性震颤综合征。原发性书写震颤是最常见的任务特异性震颤,只在书写或试图书写时发生。手或口任务特异性震颤多见于音乐家和运动员。高尔夫球手的易普症大多被认为是一种任务相关性肌张力障碍,有时以震颤为主要表现。4. 直立性震颤综合征直立性震颤的核心症状是站立期间震颤。原发性直立性震颤大多可触及但不可见,肌电图检查显示受累身体部位13~18Hz的震颤。一种可听性节律称为“直升机征”,可通过听诊下肢肌肉或听肌电图检测。具有原发性直立性震颤电生理特性的直立性震颤与其他神经疾病(如痴呆、PD和脊髓小脑性共济失调)同时存在时,称为原发性直立性震颤叠加综合征。假性直立性震颤曾被称为缓慢直立性震颤或直立位震颤,站立时有频率低于13Hz的震颤,常与其他神经体征相关,有报道见于帕金森综合征、3型脊髓小脑性共济失调和肌张力障碍。5. 伴有明显其他体征的震颤综合征(1)肌张力障碍性震颤综合征肌张力障碍性震颤综合征是指肌张力障碍所累及的身体部位出现震颤。常见者包括震颤性颈肌张力障碍(肌张力障碍性头部震颤)以及累及头和上肢的节段性震颤性肌张力障碍。肌张力障碍性头部震颤往往采用行为拮抗或“感觉诡计”以减轻震颤或肌张力障碍,即患者用手轻微触摸身体某一部位可明显控制肌肉痉挛和姿势异常,使身体恢复到正常位置,从而有别于特发性头部震颤。颅脑和其他肌张力障碍性震颤可存在“零点”,在头保持某一特别位置时震颤减轻或消失,而改变此位置如头转向另一侧时震颤加重,这有助于与其他类型震颤鉴别。在某一身体节段运动时,另一节段出现肌张力障碍性收缩,称为溢出性肌张力障碍。已提出在开始运动时出现溢出性肌张力障碍和动作性肌张力障碍作为肌张力障碍的进一步诊断特征,但其敏感性和特异性不清。肌张力障碍相关震颤是指在身体的不同部位分别发现肌张力障碍和震颤。下颌震颤和肌张力障碍是一种特定的颅脑震颤综合征,下颌震颤与下颌或其他部位的肌张力障碍相伴。肌张力障碍性震颤综合征的病因可为已知的或特发性的,也可为散发性或家族性。(2)帕金森综合征相关震颤综合征PD伴有的震颤通常为4~7Hz的手部(“搓丸样”震颤)、下肢、下颌、舌或脚的静止性震颤,称为典型的帕金森震颤,通常不对称,多为单侧发作。当肌肉被主动激活以执行姿势或运动时,震颤暂时停止或显著减弱;静止性震颤消退后,可能在新的肢体姿势持续后出现延迟再现的震颤(再现震颤),应视为动作性震颤。其他类型的震颤可能与帕金森综合征患者共存,如与静止性震颤频率相同或不同的姿势性震颤或动作性震颤,也有报道更高频率的震颤。其他疾病如多系统萎缩、皮质基底节变性和进行性核上性麻痹中,静止性震颤少见。(3)意向性震颤综合征由<5Hz的意向性震颤组成,有或没有其他定位体征。局灶性或单侧性意向性震颤很少为孤立性震颤综合征,通常由多种原因引起小脑丘脑通路病变所致。(4)Holmes震颤综合征Holmes震颤综合征也称红核震颤和中脑震颤,是一种静止性、姿势性和意向性震颤综合征,通常在近端和远端低频(<5Hz)节律性肌肉收缩中出现,多伴有其他定位体征,偶尔可为孤立性震颤。病因常是脑干红核附近的获得性损伤,基础病变位于丘脑时常有肌张力障碍和本体感受异常。(5)肌肉律动综合征肌肉律动综合征是一种非常罕见的头颅或肢体肌肉的节律性运动障碍,在静止或动作时发生,频率为1~4Hz。通常由脑干、间脑或小脑病变引起,常伴有相应体征。常可发现潜在病因,并有望治愈。(6)症状性腭肌震颤综合征症状性腭肌震颤是一种联合震颤综合征,常无耳内响声,累及腭帆提肌和脑干神经核或脊髓运动神经元支配的其他肌肉,多与共济失调相伴,由齿状核-橄榄核通路损害所致,MRI常见橄榄核假性肥大。见于局灶性齿状核-红核-橄榄环路(又称Guillain-Mollaret三角)病变、胶质纤维酸性蛋白和聚合酶γ突变、神经铁蛋白病以及进行性共济失调和腭颤综合征。6. 其他震颤综合征(1)功能性震颤综合征功能性震颤综合征也称心因性震颤综合征,其诊断特征包括症状多变,震颤突发骤止,身体分布、频率和激活条件等波动幅度大,自发性缓解和注意力涣散。可能有多种病因,需要寻找潜在的精神疾病。通常散发,但家族病例也有报道。(2)不确定性震颤综合征对于不符合已确定综合征或需要进一步观察以明确震颤综合征的患者,保留不确定性震颤综合征。小结2017年共识旨在便于弄清特发性震颤综合征并发现其病因,建议临床和研究工作者采纳,并将新术语纳入临床评估量表、临床研究和其他研究中。当然,随着新的、更准确的震颤综合征的发现,震颤分类还将发生改变,以便更好地理解其病因及对应病理生理学。来源:王宇卉. 解读2017年国际帕金森病和运动障碍学会震颤工作组共识声明之震颤的分类[J]. 世界临床药物,2018,39(07):433-440.
原创:冯涛团队编译帕金森病专科医师(微信公众号)2019年3月13日“剂末现象”是帕金森病最常见的运动并发症和治疗难点。近期由8名英国帕金森病专家组成的多学科专业委员会提出了关于剂末现象治疗的最新共识,这些专家包括神经科专家、老年病专家和护理专家。该共识由Robin Fackrell执笔,发表于《神经系统退行性疾病治疗杂志》。剂末现象治疗新共识的主要内容该共识是基于临床实践的推荐建议,对于帕金森病常见的剂末现象提出了无创性治疗的新推荐。该共识认为第三代儿茶酚-甲基转移酶抑制剂(COMT)opicapone和第三代B型单胺氧化酶B抑制剂safinamide,治疗剂末现象有良好疗效,推荐作为无创性方法治疗剂末现象。在过去的4年里,左旋多巴基础上添加这两种药物的方案已获准在英国用于治疗帕金森病伴有”剂末现象“的患者。新一代B型单胺氧化酶抑制剂沙芬酰胺是高度选择性、可逆的第三代B型单胺氧化酶抑制剂,可提高纹状体内细胞外多巴胺水平。该药在中晚期帕金森病患者有运动波动时,作为左旋多巴的添加治疗,也可以同时联用其他抗PD药物。间接数据提示第二代B型单胺氧化酶抑制剂雷沙吉兰与沙芬酰胺疗效近似。沙芬酰胺在国内没有上市。雷沙吉兰目前已经在国内开始应用。国际主要学术组织的帕金森病治疗指南均推荐B型单胺氧化酶抑制剂:1.单药治疗早期帕金森病。2.与左旋多巴联用治疗中、重度帕金森病。此类药物整体不良反应较低,服用便捷,药物浓度比较稳定。因此B型单胺氧化酶抑制剂是帕金森病药物中的一线选择,应被重视和合理应用。新型儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂复方多巴添加COMT抑制剂,这种组合是实现持续性多巴胺能刺激疗法的经典方法。儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂(COMT-I)目前被认为是左旋多巴添加治疗的一线药物,用于治疗帕金森病患者的剂末现象。这类药物包括恩他卡朋、托卡朋和尚未在国内上市的Opicapone。Opicapone是新型、作用持续、外周选择性、每日1次的COMT抑制剂,已经在欧洲获得批准上市。两个3期双盲临床研究显示了该药与安慰剂比较,可减少关期时间平均大约60分钟,不增加伴有功能障碍性异动的开期时间。该药安全性好。从2016年6月开始,欧盟批准其在欧洲上市,作为左旋多巴/多巴胺脱羧酶抑制剂的添加治疗,用于有剂末现象的PD患者。本文为基于文献的分析和解读,仅用于学术交流和讨论,不能代替在医院诊治的具体方案。各类药物使用时请严格遵守国家批准的药物说明书和有关规定。